生酮饮食是一种低碳水高脂肪的饮食，由于其对肿瘤代谢的影响，被认为是癌症的潜在干预措施。肝细胞癌是最普遍的肝癌类型，由于肝脏是产生酮体的葡萄糖和脂质代谢中心，因此生酮饮食在对抗肝细胞癌中的应用很有希望。 生酮饮食在癌症中的作用 癌细胞的代谢特征不同于正常细胞。虽然正常细胞通过TCA循环获得能量，但是肿瘤细胞的糖酵解量高于正常细胞，循环产生的大部分丙酮酸用于生产乳酸。Warburg效应是肿瘤细胞的一种典型代谢，其中细胞将ATP的产生来源从氧化磷酸化转移到快速厌氧糖酵解。Warburg效应可以促进葡萄糖摄取，减少ATP的产生量，但增加ATP的产生速度和细胞生长所需的物质，并防止细胞凋亡和导致免疫逃逸。1920年提出的用于治疗难治性癫痫的低碳水化合物、高脂肪饮食生酮饮食被发现能够降低糖代谢、增加脂代谢，从而干扰Warburg效应并阻止肿瘤细胞生长。这种饮食之后被证明有很好的抗癌效果。 生酮饮食在胶质母细胞瘤、晚期恶性星形细胞瘤、侵袭性直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等多种肿瘤中的抗癌作用已在多项临床研究中得到证实。肝脏是人体主要的代谢器官，在碳水化合物、脂类和蛋白质的代谢中起着至关重要的作用。此外，肝脏是酮体产生的场所，肝细胞癌患者肝功能异常也会对代谢产生影响。 酮体的合成代谢和分解代谢 肝线粒体是酮体产生的部位；在正常情况下，血酮水平在1mmol/L之间。酮体的产生在饥饿、长期运动或糖尿病期间增加，并且在禁食24小时后血酮可达到1mmol/L的水平。在这一过程中，脂肪酸通过β-氧化分解为乙酰辅酶a，然后进入TCA循环并释放能量。然而，在低葡萄糖状态下，乙酰辅酶a被用于酮体的合成。产生的酮体通过尿液或呼吸排出体外，或进一步代谢成丙酮酸、乳酸和乙酸。 酮体代谢：在饥饿和长时间运动期间，脂质水解增强，脂肪酸产生增加。 肝脏不能氧化酮体。因此，在肝脏中产生的酮体通过血液被氧化并在肝外组织如心脏、肾脏、大脑和骨骼肌中利用。最后，乙酰辅酶a要么被氧化并通过TCA循环利用，要么用于胆固醇合成。 经典的生酮饮食由脂肪含量与碳水化合物和蛋白质的4:1或3:1的比例构成，并且要求所有成分都以克为单位精确计算和称重。经典生酮饮食中的脂肪酸是长链甘油三酯(LCT)，在吸收之前必须在体内转化。后来，Huttenlocher等人提出了中链甘油三酯生酮饮食(M生酮饮食)，由于中链甘油三酯(MCT)不需要乳化，可直接降解为甘油和水溶性中链脂肪酸(MCFA)，比LCT更容易消化吸收。但由于经典生酮饮食和M生酮饮食的主要成分是脂肪，患者常出现一些胃肠紊乱，如腹泻、呕吐；依从性很差。因此，研究人员推荐了一种基于经典生酮饮食的改良阿特金斯饮食(MAD)和低血糖指数治疗(LGIT)生酮饮食。 对肝细胞癌的潜在影响调节糖类代谢 肿瘤细胞的特点是生长迅速，新陈代谢高，葡萄糖转运蛋白（GLUT）有助于葡萄糖进入细胞进行代谢，使细胞生长。在没有葡萄糖的情况下，正常细胞在线粒体中合成酮体，为维持细胞生长提供能量。然而，由于线粒体结构和功能异常，肿瘤细胞不能进行酮代谢。而生酮饮食作为一种低碳水化合物饮食，可以通过调节葡萄糖代谢过程来减少细胞的能量供应，从而抑制癌细胞的生长，从而发挥抗癌作用。 生酮饮食对癌细胞糖代谢的影响 调节脂质代谢 肝脏也是脂质代谢的场所，脂质代谢异常可引起非酒精性脂肪肝（NAFLD），进而导致肝细胞癌的发生。在正常饮食条件下，由TCA循环产生的乙酰辅酶a经ACC转化为丙二酰辅酶a，最后经过一系列生物合成过程转化为脂肪酸。同样，胆固醇的生物合成也从乙酰辅酶a开始，其合成的限速酶是HMGCS2还原酶(HMGCR)。在生酮饮食下，能量代谢不足将抑制ACC和HMGCR的活性，导致脂质合成降低。因此，限制碳水化合物摄入量被作为肥胖患者的饮食干预。此外，大量的临床研究已经证实生酮饮食对肥胖和NAFLD患者的积极作用。 生酮饮食对细胞脂质代谢的影响 同时，许多脂质代谢中的关键酶抑制剂已显示出抗癌作用。HMGCS2是脂肪酸氧化中的一种重要酶。一项临床前研究表明，HMGCS2缺乏会导致生酮障碍，导致广泛的肝细胞损伤和炎症。HMGCS2缺乏已被证明会导致肝脏TCA循环障碍，并促进NAFLD的发展。而生酮饮食可以通过增强HMGCS2的表达发挥抗肝细胞癌的作用。 调节炎症反应 与正常细胞相比，由于线粒体氧化磷酸化缺陷，肿瘤细胞会产生更多的活性氧(ROS)，从而导致细胞氧化损伤与炎症反应。研究表明炎症对肿瘤的发生和发展有促进作用，许多针对炎症细胞因子的拮抗剂正在开发和研究中，以预防和治疗癌症。病毒性肝炎是肝细胞癌的主要原因，并且已经证实炎症可以通过多种方式促进肝细胞癌的发展。因此，抑制肝细胞的炎症反应是对抗肝细胞癌的重要机制。β-OHB是酮体的主要成分，生酮饮食可通过诱导组蛋白高乙酰化，提高血清β-OHB水平，发挥抗炎、抗肿瘤作用。此外，一项研究发现，生酮饮食还可以通过抑制NLRP3炎性小体的组装来产生抗炎作用，并控制细胞因子的释放TNF-α。但总的来说，生酮饮食对炎症反应的具体作用尚不清楚，但酮体和细胞的类型似乎是影响其抗炎作用的因素。为了更深入地了解，还需要进行更多的研究来证明。 临床前研究以及临床试验 一些临床前试验已经证实生酮饮食是一种有效的抗癌策略，可以延缓肿瘤生长和延长生存时间，但生酮饮食对肿瘤的作用受肿瘤类型的影响。关于生酮饮食和肝细胞癌的研究很少。Huang等人观察到，喂食生酮饮食的小鼠血糖水平和体重显著降低。然而，饥饿的肝细胞癌细胞可以触发mTORC2-AKT-SP1信号，促进OXCT1(一种关键的溶酮酶)的表达，抑制ampk介导的自噬，从而保护癌细胞。体内升高的酮体可促进肝癌细胞生长。OXCT1在成人肝脏中不常规表达。上述结果可能提示在营养缺乏的情况下肝细胞癌细胞的代谢适应。最重要的是，上述研究揭示了OXCT1表达与HCC临床分期的正相关。OXCT1高表达的患者生存时间较短，这表明OXCT1有望作为HCC的一种新的生物标志物。 此外，有研究表明生酮饮食对肝细胞癌小鼠的作用也受干预时间的影响。在肝细胞癌小鼠模型中，饮食干预始于第6周，以生酮饮食喂养的小鼠的肿瘤负担低于高糖饮食组。然而，当饮食干预开始于40周时，生酮饮食对肝细胞癌没有显著影响，这表明生酮饮食的早期干预对HCC是有益的。 有关生酮饮食对HCC影响的临床研究有限，仅有2例肝脏肿瘤报道。患者在生酮饮食单药治疗1个月后，血糖水平降至正常，超声显示生酮饮食治疗1年后肿瘤消失。另一位患者的临床表现也有显著改善。此外，在治疗期间没有严重的副作用报告。然而，本病例报告的具体情况，如患者的肿瘤分期和生酮饮食的具体组成，没有被描述，所有这些都可以显著影响治疗结果。此外，参与人数较少是该报告的一个缺点。因此，生酮饮食治疗HCC仍缺乏适当的证据支持，需要更多的临床研究来证实。 总结 目前，肝细胞癌的治疗方案有限，迫切需要更好的治疗方案。生酮饮食是一种改变饮食结构的疗法，比药物疗法更安全。基于现有的证据，可以推测生酮饮食可能通过降低血糖和胰岛素水平，调节脂质代谢，减轻炎症反应来抑制肝细胞癌的生长。此外，生酮饮食可作为肝细胞癌的辅助治疗。研究发现，生酮饮食干预在疾病早期是有效的，但当发现肝细胞癌时，大多数患者已经处于中晚期。因此，生酮饮食在肝细胞癌治疗中的预防性应用是一个值得进一步探索的问题。 参考文献 参考文献： Lan Y, Jin C, Kumar P, Yu X, Lenahan C, Sheng J. Ketogenic Diets and Hepatocellular Carcinoma. Front Oncol. 2022;12:879205. Published 2022 May 4. doi:10.3389/fonc.2022.879205 Huang D, Li T, Wang L, Zhang L, Yan R, Li K, et al.. Hepatocellular Carcinoma Redirects to Ketolysis for Progression Under Nutrition Deprivation Stress. Cell Res (2016) 26(10):1112–30. doi: 10.1038/cr.2016.109 Motta J, Lobo L, Fabiola D. Ketogenic Diet Against Liver Tumor. Curr Developments Nutr (2020) 4(Supplement_2):338–8. doi: 10.1093/cdn/nzaa044_037
不同类型的生酮饮食
